神度 他达拉非片

药品名称

神度 他达拉非片

通用名称

他达拉非片

主要成份

本品主要成份为他达拉非。

适应症

治疗勃起功能障碍。

性状

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

规格

20mg*1片

用法用量

服用他达拉非片不受进食影响，需要性刺激以使他达拉非片生效。勃起功能障碍 按需服用他达拉非片 •对于大多数患者，按需服用他达拉非片的推荐起始剂量为10mg，在进行性生活之前服用。•依据个体的疗效和耐受性

不良反应

临床研究经验 因为开展临床试验的条件差异较大，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验的发生率相比，也可能无法反映实践中观察到的发生率。 在全球的临床试验中，共有超过6550名男性服用了他达拉非。在每日一次服用他达拉非片的试验中，分别有716，389和115名患者接受了为期至少6个月、1年和2年的治疗。对于按需服用他达拉非片，分别有超过1300和1000名受试者，接受了至少6个月和1年的治疗。 按需服用他达拉非片 在持续12周的8项主要的安慰剂对照3期研究中，平均年龄为59岁（范围为22~88），接受他达拉非10mg或20mg治疗的患者因不良事件而退出的百分率

禁忌

硝酸盐类药物 ：正在服用任何形式的硝酸盐类药物，无论是定期和/或间歇性给药的患者，严禁服用他达拉非片。临床药理学研究表明，他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作用。这被认为是硝酸盐类药物和他达拉非片共同作用于一氧化氮/cGMP通路的结果（见“药理毒理”）。 超敏反应 已知对他达拉非过敏的患者不得服用他达拉非片。有超敏反应的报告，包括斯约二氏综合征和剥脱性皮炎（见“不良反应”）。 鸟苷酸环化酶（GC）刺激剂 ：正在使用GC刺激剂（如利奥西呱）的患者不得服用他达拉非。PDE5抑制剂，包括他达拉非，可能会加强GC刺激剂的降压效果。

注意事项

勃起功能障碍的评价应当包括适当的医学评估确定可能的未知病因，以及治疗选择。在处方之前，需要注意：心血管因为心脏风险与性行为有一定程度的相关，所以医生应当考虑患者的心血管健康状况。因此，勃起功能障碍的治疗，包括本品，不得用于因原有的心血管状况不建议进行性行为的男性。在性行为开始时出现症状的患者，应当建议其避免进行性行为，并立即求治。医生应与患者讨论，如果他们在服用后，出现了需要硝化甘油治疗的心绞痛时，应当采取的措施。服用的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下，只有在有严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物。因此，在服用后发生心绞痛的患者，应立即求治（见“禁忌”）。左心室流出道梗阻的患者（例如，主动脉瓣狭窄和先天性肥厚性主动脉瓣下狭窄），可能对血管扩张剂，包括PDE5抑制剂的作用特别敏感。在本品的临床安全性和有效性试验中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在获得进一步信息之前，他达拉非片不建议用于以下患者：?至少90天内曾发生心肌梗死?不稳定心绞痛或曾在性交过程中发生心绞痛。过去6个月内曾发生纽约心脏学会制定的2级或更高级别的心力衰竭?未控制的心律失常，低血压（<90/50 mm Hg）或未控制的高血压（>170/100 mm Hg）?过去6个月内曾发生卒中与其他PDE5抑制剂相同，他达拉非具有轻微的全身血管扩张作用，可能会导致一过性的血压降低。在一项临床药理学研究中，相对于安慰剂，健康受试者服用他达拉非20 mg引起仰卧位血压降低的平均最大值为1.6/0.8 mm Hg（见“药理毒理”）。虽然这一作用对大多数患者不会造成影响，但在处方之前，医生应慎重考虑原本患有心血管疾病的患者，是否会受到他达拉非血管扩张作用的不良影响。血压自主控制严重受损的患者，可能对血管扩张剂，包括PDE5抑制剂的作用特别敏感。每日一次服用可能发生的药物相互作用医生应当注意，每日一次服用能够产生持续的血浆他达拉非的浓度，在评价与药物（如硝酸盐类药物，α-受体阻滞剂，抗高血压药物以及CYP3A4强抑制剂）或与大量饮酒可能发生的相互作用时，应当考虑到这一点。鸟苷酸环化酶（GC）刺激剂医生应该与患者讨论在使用任何GC刺激剂（如利奥西呱治疗肺动脉高压）时的禁忌症。患者应该被告知当联合使用本品和GC刺激剂时血压会降低至不安全的水平。长时间勃起这类药物，罕见超过4小时的长时间勃起以及持续勃起症（痛性勃起超过6小时）。如果不及时治疗持续勃起症，可能会对勃起组织造成不可逆的伤害。勃起超过4小时的患者，无论是否有痛感，都应当赴急诊就医。对具有易发生持续勃起症的因素（如镰状细胞性贫血，多发性骨髓瘤或白血病），或阴茎存在解剖学缺陷（如异常弯曲，海绵体纤维化，或阴茎硬结症）的患者，应慎用。眼部反应医生应建议患者，如果突然发生了单眼或双眼视力丧失，应当立即停用所有的5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂包括本品，并就医。这样的事件可能是非血管性前部缺血性视神经病变（NAION）的症状，NAION是一种罕见情况，是视力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有PDE5抑制剂上市后均有罕见的报告。据文献报道，在年龄≥50的男性中，NAION的年发生率为2.5-11.8/100000。一项观察性的交叉设计病例研究评估了在NAION发作前（5个半衰期内）立刻使用PDE5抑制剂类药物与更早使用PDE5抑制剂的NAION发作的风险。结果表明，NAION的风险增加约2倍，风险估计为2.15（95%CI 1.06，4.34）。一项类似研究所报告的结果与此一致，风险评估为2.27（95% CI 0.99，5.20）。在这些研究中，其他NAION的风险因素（如视盘“拥挤”）也可能会导致NAION的发作。但无论是上市后罕见的报告还是在这些观察性研究中PDE5抑制剂与NAION的相关性均未证明使用PD5抑制剂与NAION存在因果关系（见“不良反应”）。医生应该考虑PDE5抑制剂的使用是否会对具有潜在NAION风险因素的患者造成不良影响。有过NAION病史的人，其NAION再次发作的风险会增加。所以，这些患者应该谨慎使用PDE5抑制剂，包括本品；且应该在预期获益大于风险的情况下使用这类药物。与一般人群相比，低视神经杯/盘比值的人也被认为具有较高的NAION风险；但是尚没有足够的证据来支持这种异常情况用于未来PDE5抑制剂包括本品使用者的筛查。临床试验中未包括患有遗传性视网膜退化症，包括色素性视网膜炎的患者，不建议在这些患者中使用。突发性听力丧失如果突然发生听力减退或听力丧失，医生应建议患者停止服用PDE5抑制剂，包括本品，并且立即就医。这些事件可能会伴随耳鸣和头晕，与服用PDE5抑制剂，包括本品有时间关系。不能确定这些事件是否与使用PDE5抑制剂或其他因素有直接关系（见“不良事件”）。α-受体阻滞剂和抗高血压药医生应与患者讨论本品会增强α-受体阻滞剂和抗高血压药物的降血压作用的可能性（见“药物相互作用”和“药理毒理”）。PDE5抑制剂与α-受体阻滞剂合并用药时应谨慎。PDE5抑制剂，包括本品，以及α-肾上腺素受体阻滞剂都是具有降血压作用的血管舒张剂。当血管舒张剂合用时，会对血压产生叠加作用。在某些患者中，这两种药物合用可以使血压显著降低（见“药理毒理”和“药物相互作用”），这可能会导致症状性低血压（如昏厥）。应考虑以下情况：?患者使用PDE5抑制剂前，接受α-受体阻滞剂治疗的情况应稳定。已证实在α-受体阻滞剂单用时血流动力学不稳定的患者，在合用PDE5抑制剂时发生症状性低血压的风险会升高。?接受α-受体阻滞剂治疗情况稳定的患者，应当从推荐的最低剂量开始PDE5抑制剂治疗。?已经服用最佳剂量的PDE5抑制剂的患者，α-受体阻滞剂应从最低剂量开始治疗。在服用PDE5抑制剂时，逐步增加α-受体阻滞剂剂量，可能会使血压进一步降低。?PED5抑制剂和α-受体阻滞剂合用的安全性，可能会受到其他因素的影响，包括血管内血容量不足，以及其他抗高血压药物。（见“用法用量”和“药物相互作用”）。肾功能不全按需服用本品重度肾功能不全或接受透析的终末期肾病患者，限制在5 mg，每72小时不超过1次。中度肾功能不全的患者，本品的起始剂量应为5 mg，每日不超过1次，最大剂量限制在10mg，每48小时不超过一次。对于轻度肾功能不全的患者，无需调整剂量（见“用法用量”）。每日一次服用因为他达拉非的暴露（AUC）会增加，而临床经验有限，以及透析并不能影响清除率，对重度肾功能不全的患者不建议每日一次服用。轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量（见“用法用量”）。肝损伤按需服用本品轻度或中度肝损伤的患者，本品的剂量不能超过10 mg。重度肝损伤的患者没有足够的信息，因此不建议使用本品（见“用法用量”）。每日一次服用本品未在轻度或中度肝功能不全患者中对每日一次服用进行广泛的评价。因此，若对这些患者处方每日一次服用，建议应谨慎。重度肝功能损伤的患者没有足够的信息，因此不建议使用本品（见“用法用量”）。酒精患者应当了解酒精和PDE5抑制剂本品都是轻度的血管扩张剂。轻度血管扩张剂合用时，其各自的降血压作用都可能会升高。因此，医生应当告知患者，大量饮酒（如5个单位或更多）合并本品可能会增加直立性体征和症状的可能性，包括心率加快，直立血压降低，头晕及头痛（见“用法用量”和“药理毒理”）。与细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)强抑制剂合用，本品主要通过肝脏的CYP3A4进行代谢。服用CYP3A4强抑制剂，如利托那韦，酮康唑和伊曲康唑的患者，本品的剂量限制为10 mg，每72小时不超过1次（见“药物相互作用”）。合用CYP3A4强抑制剂和每日一次服用本品的患者，本品的剂量不得超过2.5 mg（见“用法用量”）。与其他PDE5抑制剂或勃起障碍治疗合用，尚未对本品和其他PDE5抑制剂或勃起障碍治疗合用的安全性和有效性进行研究。告知患者不要同时使用本品和其他PDE5抑制剂。对出血的影响体外研究证实了他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。PDE5是在血小板中发现的。他达拉非20 mg与阿司匹林合并给药时，相对于阿司匹林单用并不会延迟出血时间。对出血异常或显著活动性消化性溃疡的患者尚无服用本品的经验。尽管没有延长健康受试者的出血时间，患有出血异常或显著活动性消化性溃疡的患者用药时应谨慎，并进行谨慎的风险-受益评估。对患者进行性传播疾病的劝告。本品并不能对性传播疾病产生保护。告诫患者应对性传播疾病，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）采取保护性措施。

药物相互作用

与他达拉非片发生药代动力学相互作用的可能性 硝酸盐类药物-临床药理学研究表明，他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作用，因此正在服用任何形式有机硝酸盐类药物的患者严禁服用他达拉非片。对于服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下，只有在有严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物（见“禁忌”，“用法用量”及“药理毒理”）。 α-受体阻滞剂-当PDE5抑制剂与α-受体阻滞剂合

药理毒理

药理作用 性刺激过程中，阴茎因阴茎动脉和阴茎海绵体平滑肌松弛引起阴茎血流增加而勃起。这一反应是通过神经末梢和内皮细胞释放的一氧化氮（NO）介导的，NO刺激平滑肌细胞合成环磷鸟苷（cGMP），cGMP导致平滑肌松弛，增加阴茎海绵体血流。抑制磷酸二酯酶5（PDE5），通过增加cGMP增强勃起功能。 PDE5抑制可影响阴茎海绵体和肺动脉内的cGMP浓度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也观察到相同的情况，减轻BPH症状的作用机制目前尚未明确。 PDE5存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺、小脑和胰腺中。体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。由于需要性刺激激发局部释放NO，因此如无性刺激，他达拉非不会对PDE5产生抑制。 ：体外研究显示，他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。这些研究显示他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝、白细胞、骨骼肌和其他脏器中PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用强10000倍以上；比对心脏、血管中PDE3的作用强10000倍以上；比对视网膜中参与光传导的PDE6的作用强约700倍；比对PDE8、PDE9和PDE10作用强9000倍以上；比对PDE11A1的作用强14倍，比PDE11A4的作用强40倍。PDE11存在于人前列腺、睾丸、骨骼肌和其他组织中。在体外，他达拉非能够抑制重组PDE11A1，在治疗浓度下，对PDE11A4的活性抑制程度较低。抑制PDE11对于人类的生理作用和临床影响尚不明确。 毒理研究 一般毒性： 小鼠、大鼠和犬给予他达拉非可见血管炎。当游离他达拉非暴露量达人体最大推荐剂量（MRHD）20mg时暴露量（AUC）的2~33倍时，小鼠和大鼠脾脏、胸腺和肠系膜淋巴结可见淋巴坏死和出血。当达到1~54倍时，犬中弥散性动脉炎发生率升高；12个月犬毒性试验中，当达到14~18倍时未见弥散性动脉炎，2只犬出现了白细胞（嗜中性粒细胞）显著减少和血小板降低及炎症症状，停药后2周后恢复。 遗传毒性： 他达拉非Ames试验、小鼠淋巴细胞正向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 雄性或雌性大鼠经口给予他达拉非400 mg/kg/天（以游离他达拉非暴露量计算相当于MRHD的14或26倍），未见对生育力、生殖行为或生殖器官形态的影响。犬给予他达拉非连续3~12个月，20%~100%的动物出现了与给药相关的不可逆的曲细精管上皮细胞变性和萎缩，≥10 mg/kg/天剂量组40%~75%的动物出现精子生成数量降低。游离他达拉非在未观察到毒性反应剂量（NOAEL）时的系统暴露量与MRHD剂量下的相似。大鼠或小鼠连续2年给予他达拉非400 mg/kg/天，未见与给药相关的睾丸变化。 妊娠大鼠或小鼠在器官形成期给予他达拉非，暴露量（AUC）达MRHD的11倍时，未见致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。 一项大鼠围产期发育毒性试验中，当母体给予高于10倍MRHD暴露量（AUC）的他达拉非，幼仔出生后生存率降低；在暴露水平高于16倍MRHD暴露水平时，出现母体毒性，但存活幼仔生长和发育未受影响。 ：在一项大鼠围产期发育毒性试验中，他达拉非60、200和1000mg/kg剂量下可见幼仔出生后存活率降低。母体未见毒性剂量（NOEL）为200mg/kg/天（约为MRHD暴露量AUC的16倍），发育毒性的NOEL为30mg/kg/天（约为MRHD暴露量AUC的10倍）。他达拉非和/或其代谢产物能够透过胎盘。 致癌性： 大鼠或小鼠2年致癌性试验中，他达拉非给药剂量高达400mg/kg/天，未见致癌性。以游离他达拉非的AUC计算，小鼠暴露量约为人男性服用MRHD20mg时暴露量的10倍，雄性和雌性大鼠约分别为14和26倍。

贮藏

密封

包装

盒

有效期

21月

批准文号

国药准字H20193315

生产企业

齐鲁制药有限公司