福凯特 甲磺酸仑伐替尼胶囊

药品名称

福凯特 甲磺酸仑伐替尼胶囊

通用名称

甲磺酸仑伐替尼胶囊

主要成份

本品的活性成份为甲磺酸仑伐替尼

适应症

适用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。本品关键研究排除了可接受局部治疗的肝细胞癌患者，此类患者尚无可用的研究数据。

性状

福凯特甲磺酸仑伐替尼胶囊内容物为白色至类白色颗粒。

规格

4mg*10粒*3板

用法用量

推荐剂量：对于体重＜60kg的患者，本品推荐日剂量为8mg（2粒4mg胶囊），每日一次；对于体重≥60kg的患者，本品推荐日剂量为12mg（3粒4mg胶囊），每日一次。应持续治疗至疾病进展或出现不可耐

不良反应

本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由甲磺酸仑伐替尼引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。REFLECT 研究中全球人群安全性特征总结；在一项不可切除肝细胞癌（HCC）患者的国际多中心、开放标签、随机3期研究（REFLECT）中评价了仑伐替尼的临床疗效和安全性。共954例患者以1:1的比例随机分组接受仑伐替尼（12mg[基线体重≥60kg]或8mg[基线体重<60kg]），每天1次口服，或索拉非尼400mg每天2次口服。肝功能

禁忌

对本品任何成分过敏者。

注意事项

高血压：仑伐替尼治疗患者中已有高血压的报告，该事件通常发生在治疗早期。在接受仑伐替尼治疗之前，血压（BP）应得到良好控制。如果已知患者患高血压，则应在仑伐替尼治疗之前接受稳定剂量的降压治疗至少1周。已有高血压控制不良的严重并发症（包括主动脉夹层）的报告。早期检出高血压并予以有效管理对减少仑伐替尼给药暂停和减量很重要。血压升高确诊后，应尽快开始降压药治疗。在治疗1周后应监测血压，之后两个月内每2周监测一次，其后每月监测一次。应根据患者的临床状况个性化选择降压治疗方案，并遵循标准治疗。对于既往血压正常的患者应当在观察到血压升高时开始使用一种降压药进行单药治疗。对于已经接受降压药治疗的患者，如果适当，可以增加当前药物的剂量，或者加入一种或几种不同类型的降压药。必要时，按表7中的建议管理高血压。表7（详见说明书）高血压管理推荐。蛋白尿：仑伐替尼治疗患者中已有蛋白尿的报告，该事件通常发生在治疗早期（参见【不良反应】）。应定期监测尿蛋白。如果采用尿试纸法检出蛋白尿≥2+，则可能需要暂停给药或调整剂量或停药（参见【用法用量】）。如果发生肾病综合征，应停用。肾衰竭和肾功能不全：仑伐替尼治疗患者中已有发生肾功能不全和肾衰竭的报告（参见【不良反应】）。确定的主要风险因素是胃肠毒性所致的脱水和/或血容量不足。应当积极治疗胃肠毒性，以降低肾功能不全或肾衰竭发生的风险。必要时暂停给药、调整剂量或停药（参见【用法用量】）。心脏功能障碍：仑伐替尼治疗患者中已有发生心力衰竭（<1%）和左心室射血分数降低的报告（参见【不良反应】）。应监测患者的心脏失代偿相关临床症状或体征，必要时暂停给药、调整剂量或停药。（参见【用法用量】）。可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）仑伐替尼治疗患者中已有 PRES（也称为 RPLS）的报告（＜1%；参见【不良反应】）。PRES 是一种神经系统疾病，表现为头痛、癫痫发作、嗜睡、意识模糊、精神功能改变、失明和其他视力或神经系统紊乱。可能存在轻度至重度高血压。有必要进行磁共振成像以确定 PRES 的诊断。应采取适当措施控制血压（参见【注意事项】）。有PRES 体征或症状的患者可能有必要暂停给药、调整剂量或停药（参见【用法用量】）。肝脏毒性：在REFLECT试验中接受仑伐替尼治疗的HCC患者中，与索拉非尼治疗的患者相比，肝脏相关不良反应包括肝性脑病和肝衰竭（包括致死反应）的报告频率更高（参见【不良反应】）。更严重的肝功能不全的患者和/或基线时更大肝脏肿瘤负荷的患者发生肝性脑病和肝衰竭的风险更高。75岁及以上患者也更频繁发生肝性脑病。在发生疾病进展的患者中报告了大约半数的肝衰竭事件和三分之一的肝性脑病事件。中度肝功能不全（Child - Pugh B）的HCC患者中的数据非常有限，目前尚无重度肝功能不全（Child - Pugh C）的HCC患者的数据。由于仑伐替尼主要通过肝代谢消除，因此预期中度至重度肝功能不全患者中的暴露预期增加。在肝功能不全患者中推荐进行总体安全性的密切监测（参见【用法用量】和【不良反应】）。开始治疗前应监测肝功能，之后治疗期间最初2个月每2周监测一次，随后每月监测一次。HCC患者应监测其肝功能是否恶化（包括肝性脑病）。若发生肝脏毒性，可能有必要中断给药、调整剂量或停药（参见【用法用量】）。动脉血栓栓塞：仑伐替尼治疗患者中已有动脉血栓栓塞（脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死）的报告（参见【不良反应】）。尚未有在过去6个月内发生过动脉血栓栓塞的患者中进行仑伐替尼研究，因此此类患者应谨慎用。应根据个体患者的获益/风险评估，采取治疗决定。动脉血栓事件后应停用仑伐替尼。出血：临床试验中发生了严重的肿瘤相关出血，包括致死性出血事件（参见【不良反应】）。由于仑伐替尼治疗后有肿瘤皱缩/坏死相关重度出血的潜在风险，因此应考虑大血管（如颈动脉）的肿瘤侵袭/浸润程度。一些出血病例继发于肿瘤收缩和瘘形成，例如气管食管瘘。一些有或无脑转移的患者中已经报告了致死性颅内出血病例。也报告了除脑以外部位的出血（例如气管、腹内、肺）。报告了1名HCC患者发生1例肝脏肿瘤出血致命病例。肝硬化患者中食管静脉类曲张的筛查和随后治疗应在开始使用仑伐替尼治疗前按照标准治疗进行。若发生出血，可能需要暂停给药、调整剂量或停药（参见【用法用量】）胃肠穿孔和胃肠瘘形成仑伐替尼治疗患者中已有胃肠穿孔或胃肠瘘的报告（参见【不良反应】）。大多数情况下，胃肠穿孔和胃肠瘘发生于有风险因素的患者中，例如既往接受过手术或放疗的患者。若发生胃肠穿孔或胃肠瘘，可能有必要暂停给药、调整剂量或停药（参见【用法用量】）。非胃肠瘘：接受仑伐替尼治疗的患者中，瘘发生风险可能增加。在临床试验和上市后经验中观察到涉及胃或肠以外的身体部位的瘘形成或扩大病例（例如气管瘘、气管-食管瘘、食管瘘、皮肤瘘、女性生殖道瘘）。既往手术和放疗可能是促成风险因素。瘘患者中不应开始仑伐替尼治疗，以免恶化。食管瘘或气管支气管瘘及任何4级瘘患者应永久停用仑伐替尼（参见【用法用量】）；有关采用暂停给药或减小剂量来管理其他事件的信息有限，但在某些情况下观察到恶化，应谨慎。与同类别的其他药物一样，仑伐替尼可能对伤口愈合过程产生不利影响。QT 间期延长：与安慰剂治疗患者相比，仑伐替尼治疗患者中报告的QT/QTc间期延长发生率更高（参见【不良反应】）。应当监测所有患者的心电图, 并特别关注有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、缓慢型心律失常的患者，以及接受已知延长QT间期的药物包括Ia和III类抗心律失常药的患者。若QT间期延长大于 500 ms，则应暂停仑伐替尼。当 QTc间期延长缓解至≤480 ms 或基线时，应以减小的剂量重新开始仑伐替尼治疗。电解质紊乱（例如低钾血症、低钙血症或低镁血症）可增加QT间期延长的风险，因此在开始治疗之前应对所有患者的电解质异常进行监测和纠正。治疗期间应考虑定期监测心电图和电解质（镁、钾和钙）。应至少每月监测血钙水平，并在仑伐替尼治疗期间根据需要更换钙剂。应根据严重程度、是否存在心电图变化和低钙血症的持续性按需进行仑伐替尼的给药暂停或剂量调整。腹泻仑伐替尼治疗患者频繁报告了腹泻，该事件通常发生在治疗早期（参见【不良反应】）。应立即进行腹泻的医学管理，以防止脱水。如果在进行了治疗的情况下4级腹泻仍持续存在，则应停用仑伐替尼。促甲状腺激素抑制受损/甲状腺功能障碍仑伐替尼治疗患者中已有甲状腺功能减退症的报告（参见【不良反应】）。应在仑伐替尼治疗开始前及治疗期间定期监测甲状腺功能。甲状腺功能减退症应根据标准医学实践进行治疗，以维持甲状腺功能正常。仑伐替尼会损害外源性甲状腺抑制（参见【不良反应】）。应定期监测促甲状腺激素（TSH）水平，并根据患者的治疗目标调整甲状腺激素给药以达到适当的TSH水平。伤口愈合并发症尚未实施仑伐替尼对伤口愈合影响的正式研究。接受仑伐替尼治疗的患者中已有伤口愈合延迟的报告。接受大型外科手术的患者应考虑暂停仑伐替尼治疗。关于大型外科手术后仑伐替尼再次用药的时机，临床经验有限。因此，应基于对伤口愈合良好的临床判断，以决定是否在大型外科手术后重新使用仑伐替尼。胚胎-胎儿毒性：根据其作用机制和动物生殖研究毒性数据，妊娠女性服用仑伐替尼时可能会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，于大鼠及兔器官形成时期经口给予剂量低于推荐临床剂量的可导致胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。应告知妊娠女性其对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在仑伐替尼治疗期间和末次剂量后至少30天内采取有效的避孕措施。（参见【药理毒理】）特殊人群：对除高加索人或亚洲人以外种族的患者以及≥75岁患者的研究有限。考虑到老年患者、女性患者、肝肾功能受损患者对仑伐替尼的耐受性降低，这些患者中应谨慎使用仑伐替尼（参见【不良反应】）。没有关于索拉非尼或其他抗癌治疗后立即使用仑伐替尼的数据，除非治疗之间有足够的洗脱期，否则可能存在累加毒性的潜在风险。临床试验中的最短洗脱期为4周。对驾驶和操作机器能力的影响。由于有副作用（例如疲乏和头晕），仑伐替尼对驾驶和操作机器能力有轻微影响。出现上述症状的患者在驾驶或操作机器时应谨慎。

孕妇及哺乳期妇女用药

避孕：在仑伐替尼治疗期间以及治疗结束后至少一个月内，有生育能力的女性应避免妊娠并采取高效避孕措施。目前尚不清楚仑伐替尼是否会降低激素类避孕药的有效性，因此使用口服激素类避孕药的女性应增加屏障避孕法。妊娠：目前没有妊娠期妇女使用仑伐替尼的数据。仑伐替尼在大鼠和兔中给药时有胚胎毒性和致畸性（参见【药理毒理】）。妊娠期间不应使用仑伐替尼，除非明确必要并且认真考虑了母亲的需求和对胎儿的风险。哺乳：仑伐替尼是否分泌至人乳中尚未知。仑伐替尼及其代谢产物可分泌至大鼠乳汁中（参见【药理毒理】）。由于无法排除对新生儿或婴儿

儿童用药

目前尚无甲磺酸仑伐替尼胶囊用于18岁以下儿童或青少年患者的临床数据，不建议服用本品。

老人用药

无需根据年龄调整福凯特甲磺酸仑伐替尼胶囊起始剂量。关于年龄≥75岁患者的研究数据有限。

药物相互作用

其他药品对仑伐替尼的影响。化疗药物：仑伐替尼、卡铂和紫杉醇合并用药对这3种药物中任何一种的药代动力学均无显著影响。仑伐替尼对其他药品的影响：没有数据显示可以排除福凯特甲磺酸仑伐替尼胶囊可能成为胃肠道CYP3A4或P-gp诱导剂的风险。这可能导致以CYP3A4/P-gp为作用底物的口服药物的暴露量下降，因此如果同时服用以CYP3A4/P-gp为作用底物的药物时，应充分考虑到这一点，以确保疗效。因此，在接受仑伐替尼的患者中，应谨慎使用已知具有较窄治疗指数的CYP3A4 底物（例如阿司咪唑、特非那定、西沙必利、

药物过量

在肝细胞癌III期临床试验中，一例患者在误服120mg仑伐替尼后，发生了呕吐和急性肾损伤伴肾小管坏死。两例患者一次服用了双倍剂量的仑伐替尼，没发生任何不良事件。其它还有仑伐替尼用药过量的报告，涉及单次给予6至10倍日推荐剂量。这些病例发生的不良反应符合仑伐替尼已知的安全性特征，或未发生不良反应。症状和管理对于仑伐替尼用药过量，无特效解毒剂。在怀疑用药过量的情况下，应停用仑伐替尼，并按需给予适当的支持疗法。【临床试验】在一项随机、开放、国际多中心临床研究（REFLECT；NCT0761266）中评价了仑伐替

药理毒理

药理作用：仑伐替尼是一种酪氨酸激酶（RTK）受体抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，另外还可抑制其它促血管生成和肿瘤发生通路相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子（FGF），受体FGFR1、2、3和4，血小板衍生生长因子（PDGF）受体PDGFRα、KIT和RET。甲磺酸仑伐替尼胶囊与依维莫司联合用药体外可抑制人内皮细胞增殖、血管形成、VEGF信号通路，体内可降低人肾细胞癌荷瘤小鼠的肿瘤体积，联合用药的抗血管生成与抗肿瘤活性大于单药使用。毒理研究：遗传毒性：甲磺酸仑伐替尼Ames试验、小鼠淋巴瘤试验与体内大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：仑伐替尼未进行生育力研究，但大鼠、猴、犬重复给药毒性研究显示，仑伐替尼对生育力有潜在影响，当仑伐替尼暴露量约为人体推荐剂量暴露量的0.02～0.09倍时，雄犬可见睾丸生精上皮细胞数过少、附睾中可见脱落的生精上皮细胞。当仑伐替尼在猴与大鼠体内的暴露量（AUC）分别为临床使用剂量（24mg）暴露量的0.2～0.8倍、10～44倍时，猴与大鼠中可见卵巢卵泡闭锁。当仑伐替尼在猴体内暴露量低于临床使用剂量（24mg）暴露量时，可见月经次数减少。胚胎/胎仔发育毒性研究：大鼠和兔于器官形成期经口给予低于人推荐剂量的仑伐替尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性与致畸作用。妊娠大鼠于器官形成期每日经口给予甲磺酸仑伐替尼≧0.3mg/kg（按体表面积计算约为人推荐剂量的0.14倍），可见剂量相关性的胎仔体重降低、骨化延迟，胎仔外观（颅顶部水肿及尾部畸形）、骨骼与内脏异常。甲磺酸仑伐替尼1.0mg/kg/天（按体表面积计算约为人推荐剂量的0.5倍）可见着床后丢失率≧80%。妊娠兔于器官形成期每日经口给予甲磺酸仑伐替尼≧0.03mg/kg（按体表面积计算约为人用剂量24mg的0.03倍），可见胎仔外观（短尾）、内脏（食管后锁骨下动脉）与骨骼异常。甲磺酸仑伐替尼0.03mg/kg/天可引起着床后丢失率增加，包括1只胎仔死亡。仑伐替尼0.5mg/kg/天（按体表面积计算约为人用剂量24mg的0.5倍）可使兔流产，引起约1/3妊娠兔晚期流产。本品及其代谢产物可分泌至大鼠乳汁中。哺乳期SD大鼠经口给予放射性标记的仑伐替尼，乳汁中与仑伐替尼相关的放射性约为母体血浆中的放射性的2倍。幼年动物毒性：出生后21天（约为人2岁）的幼年大鼠连续8周每日经口给予甲磺酸仑伐替尼，剂量≥2mg/kg（约为人推荐剂量AUC的1.2～5倍）可引起生长延迟（体重增长、摄食量、股骨与胫骨的宽度与/或长度降低）、身体发育的二次延迟及生殖器官发育不成熟。经4周恢复期后，股骨与胫骨长度持续降低。虽然幼年大鼠的毒性出现于较早期的给药时间点（包括所有剂量下均可见牙齿损坏、10mg/kg/天剂量下因原发性十二指肠损伤导致死亡），但幼年大鼠与成年大鼠具有相似的毒性特征。致癌性：仑伐替尼未进行致癌性研究。

药代动力学

已经在健康成年受试者以及肝功能不全、肾功能不全和实体瘤成年受试者中研究了仑伐替尼的药动学参数。吸收：口服给药后，仑伐替尼被快速吸收，通常在给药后1至4小时观察到 tmax。食物不影响吸收程度，但可减缓吸收速度。当与食物同服时，健康受试者的血浆浓度达峰时间延迟2小时。尚未确定人体中的绝对生物利用度；然而，物料平衡研究数据表明其大约为85%。在犬（70.4%）和猴（78.4%）中表现出良好的经口给药生物利用度。分布：仑伐替尼与人血浆蛋白的体外结合率较高，范围为 98% - 99%（0.3-30μg/mL，甲磺酸盐）。主要与白蛋白结合，与 α1-酸性糖蛋白和 γ-球蛋白轻度结合。在体外，仑伐替尼血液-血浆浓度比的范围0.589-0.608（0.1–10μg/mL，甲磺酸盐）。仑伐替尼是P-gp和BCRP的一种底物。仑伐替尼并非OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K 或胆盐输出泵（BSEP的底物。在患者中，首剂量的中位表观分布容积（Vz/F）范围为50.5 L至92L，在3.2mg至32mg剂量组中基本一致。类似的中位稳态表观分布容积（Vz/Fss）也基本一致，范围为43.2 L至121 L。生物转化：在体外研究中证实细胞色素P450 3A4是参与P450-介导的仑伐替尼代谢的主要（>80%）亚型。然而，体内数据表明，非P450介导的通路贡献了仑伐替尼总体代谢的很大一部分。因此，在体内，CYP 3A4的诱导剂和抑制剂对仑伐替尼暴露量有轻微影响（参见【药物相互作用】）。在人肝微粒体中，脱甲基化形式的仑伐替尼（M2)为主要的代谢产物。人粪便中的主要代谢产物是 M2’和 M3’，分别为 M2和仑伐替尼在醛氧化酶的作用下形成。在给药24小时内采集的血浆样本中，仑伐替尼占血浆放射色谱图中放射性的97%，而M2代谢产物占另外的2.5%。根据 AUC(0-inf)，仑伐替尼分别占血浆和血液中总放射性的60%和 64%。来自人体物料平衡/排泄研究的数据表明仑伐替尼在人体中广泛代谢。经鉴别，人体中的主要代谢途径为经醛氧化酶氧化、经 CYP3A4 脱甲基化、谷胱甘肽与O-芳基（氯苯基基团）消除部分结合以及这三种途径并存，之后进行进一步生物转化（例如葡萄糖醛酸化、谷胱甘肽部分水解、半胱氨酸部分降解、半胱氨酰甘氨酸分子内重排以及半胱氨酸与随后二聚物结合）。这些体内代谢途径与采用人体生物材料进行的体外研究中提供的数据一致。体外转运蛋白研究：对于以下转运蛋白，OAT1、OAT3、OATP1B1、OCT1、OCT2和BSEP，基于截止值IC50> 50 Cmax 非结合，未发现临床抑制作用。仑伐替尼对 P-gp 介导的以及乳腺癌耐药蛋白（BCRP）介导的转运有轻微抑制或无抑制作用。相似地，没有观察到对 P-gp mRNA 表达的诱导。本品对OATP1B3 和 MATE2-K 表现出轻微抑制或无抑制作用。仑伐替尼对MATE1 有微弱抑制作用。人肝细胞液中，仑伐替尼不抑制醛氧化酶活性。消除：本品血浆浓度达峰后，血浆浓度呈双指数下降。仑伐替尼的平均终末指数半衰期约为 28 小时。给予 6 例实体瘤患者放射性标记的仑伐替尼后，约2/3和1/4的放射性标记物分别经粪便和尿液消除。M3代谢产物是排泄物中的主要形式（〜17%的剂量），其次是 M2'（〜11%的剂量）和 M2（〜4.4%的剂量）。线性/非线性剂量比例和蓄积在接受单剂和多剂每日一次仑伐替尼给药的实体瘤患者中，仑伐替尼暴露量（Cmax和AUC）随着给药剂量的增加（3.2 至 32 mg 每日一次）呈正比例升高。本品在稳态下，在体内蓄积极轻微，超出这个范围，中位蓄积指数（Rac）范围为0.96（20mg）至1.54（6.4 mg）。特殊人群：肝功能不全：在6例轻度和中度肝功能不全（分别为 Child-Pugh A 和 Child-Pugh B）受试者中，评价了单剂10mg给药后仑伐替尼的药动学。在6例重度肝功能不全（Child-Pugh C）受试者中，评价了5mg剂量的药动学。8例健康、人口学特征匹配的受试者作为对照组，接受了10mg剂量。在轻度、中度和重度肝功能不全受试者中，仑伐替尼暴露量（根据剂量校正的 AUC0-t和 AUC0-inf数据）分别为正常受试者的119%、107%和 180%。尚未对肝功能不全受试者的血浆蛋白结合是否有变化进行研究。关于给药建议，参见【用法用量】。没有关于中度肝功能不全（Child-Pugh B）的足够数据（仅 3 例患者），而重度肝功能不全（Child Pugh C）HCC 患者中无可用数据。主要通过肝脏消除，并且该类患者人群中的暴露可能会增加。在轻度、中度和重度肝功能不全以及肝功能正常受试者中，中位半衰期相近，范围为26小时至31小时。所有治疗组中，排泄至尿液中的仑伐替尼剂量百分比均偏低（所有治疗组中均<2.16%）肾功能不全：在6例轻度、中度和重度肾功能不全受试者中评价了单剂24mg 给药后仑伐替尼的药代动力学,8例健康、人口学特征匹配的受试者作为对照。未对终末期肾病受试者进行研究。在轻度、中度和重度肾功能不全受试者中，仑伐替尼暴露量（根据 AUC0-inf数据）分别为正常受试者的 101%、90%和 122%。尚未对肾功能不全受试者的血浆蛋白结合是否有变化进行研究。关于给药建议，参见【用法用量】。年龄、性别、体重和人种根据接受至24mg仑伐替尼每日一次治疗的患者的群体药动学分析，年龄、性别、体重和人种（日本人vs.其他，高加索人 vs.其他）对清除率均无显著影响（参见【用法用量】）。儿童患者：尚未对儿童患者进行研究。

贮藏

不超过30°C保存。

包装

盒

有效期

48月

批准文号

国药准字H20213600

生产企业

正大天晴药业集团股份有限公司