鲁中制药 盐酸二甲双弧缓释片

药品名称

鲁中制药 盐酸二甲双弧缓释片

通用名称

盐酸二甲双弧缓释片

主要成份

本品主要成份为盐酸二甲双胍。

适应症

本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的成人2型糖尿病，可以单药治疗，也可以与磺脲类药物或胰岛素联合。

性状

本品为白色包衣片，除去包衣后显白色。

规格

45片

用法用量

1、必须整片吞服，不得碾碎或咀嚼后服用。

（1）2型糖尿病使用本品治疗高血糖时没有固定的剂量。在不超过最大推荐日剂量2500mg的情况下，根据疗效和耐受个体化调整剂量。

（2）本品通常随晚

不良反应

1、据国外文献报道：初始治疗时，最常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛和食欲不振，大多数患者通常可以自行缓解。

2、以下不良反应可能在服用盐酸二甲双胍缓释片时出现。不良反应发生频率定义如下：十分常见（≥10%）；常见（1%-10%，含1%），偶见（0.1%-1%，含0.1%），罕见（0.01%-0.1%，含0.01%，十分罕见（<0.01%）。每个频率组中，不良反应是按照严重程度递减的顺序排列的。

（1）代谢和营养障碍：十分罕见：乳酸酸中毒（见【注意事项】）、长期服用二甲双胍可能减少维生素B12的吸收。若患者出现巨幼红细胞贫血时应考虑该原因。

（2）神经系统异常：常见：味觉

禁忌

1、严重的肾功能衰竭（eGFR<45mL/min/1.73m2）。

2、可能影响肾功能的急性病情，如：脱水、严重感染、休克。

3、可造成组织缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化），例如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死和休克。

4、严重感染和外伤，外科大手术，临床有低血压和缺氧等。

5、已知对盐酸二甲双胍和本品中任何成分过敏。

6、任何急性代谢性酸中毒，包括乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒。

7、糖尿病昏迷前驱期。

8、肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒；维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。

注意事项

1、乳酸酸中毒：

（1）上市后已经有二甲双胍相关的乳酸酸中毒的报告，包含死亡病例。这些患者发病隐蔽并仅伴有非特异性症状例如不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫、嗜睡，严重的可能发生低血压和顽固性缓慢型心律失常。二甲双胍相关乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高（>5mmol/L）、血酸碱度降低（酮尿或酮血症）、阴离子间隙酸中毒（无需酮尿或酮血症）、乳酸／丙酮酸比值升高，血浆二甲双胍的浓度通常>5µg/mL。二甲双胍能降低肝脏对乳酸的摄入，从而增加血液中乳酸的含量，增加乳酸酸中毒的风险，尤其是高风险的患者。

（2）如果怀疑有与二甲双胍相关的乳酸酸中毒，应立即开始住院的一般性支持治疗，同时立即停止服用本品。服用本品并诊断或非常怀疑乳酸酸中毒的患者，推荐立即进行血液透析纠正酸中毒，排除蓄积的二甲双胍（血液动力学状况良好时盐酸二甲双胍可以170mL/min的清除率进行透析），经过这样的治疗通常症状会迅速缓解和痊愈。

（3）应对患者及其家人进行乳酸酸中毒症状的教育，如果症状发生指导他们立即停止服用本品并就医。

（4）对于每一个已知和可能存在的二甲双胍相关乳酸酸中毒风险因素，推荐以下的方法降低风险和进行管理：肾功能损伤-上市后二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例主要发生在有明显肾功能损伤的病人中。因为二甲双胍主要经肾排泄，严重肾功能损伤增加了二甲双胍蓄积及其相关乳酸酸中毒的风险。临床建议基于患者的肾功能，见【用法用量】：在开始治疗前，检测估算的肾小球滤过率（eGFR）。eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者应禁止服用，eGFR45-59mL/min/173m2减量。所有服用本品的患者应至少每年检测eGFR，可能有肾功能损伤风险的患者（如老年人），应当更频繁的评估肾功能。药物相互作用—联合特定药物可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险，如损伤肾功能、导致明显血流动力学改变、干扰酸碱平衡、增加二甲双肌蓄积的药物，考虑更密切地监测。65岁及以上—患者年龄与二甲双胍相关的乳酸酸中毒风险增加有关，因为老年患者比年轻患者更可能有肝、肾、心脏的损害。老年患者应密切评估肾功能。使用造影剂的放射检查—二甲双胍治疗的患者静脉注射碘化造影剂会导致急性肾功能改变，发生乳酸酸中毒。eGFR在45-60mL/min/1.73m2之间的患者应在进行碘化造影成像时或之前应停止服用本品，有肝损伤病史、酗酒或心脏衰竭病史的患者给予动脉灌注碘造影前应停止服用本品。造影结束48小时后重新评估eGFR，肾功能恢复后可以重新开始用药。外科手术—在手术或其他操作过程对食物和液体的限制可能会增加血容量减少、低血压和肾功能损伤的风险。当患者限制饮食和液体摄入时应暂时停用本品。组织缺氧状态-上市后多例二甲双胍相关乳酸酸中毒发生在急性充血性心力衰竭患者中（特别伴随灌注不足和血氧不足）。心血管功能衰竭（休克）、急性心肌梗塞、败血症或其他血氧不足为特征的情况与乳酸酸中毒相关，也可以导致肾前性氮质血症。出现上述情况时应立即停止服用本品。过量饮酒-已知酒精能够影响二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告接受本品治疗的患者避免突然或长期的过量饮酒。肝功能受损-已经有一些肝损伤患者进展到二甲双胍相关的乳酸酸中毒，可能是由于乳酸清除率下降，导致血液中乳酸水平升高。因此有肝脏疾病的临床或室验室诊断的肝病患者应避免使用本品。

2、维生素B12水平：在一项为期29周的二甲双胍片临床试验中观察到，约7％既往血维生素B12水平正常的患者，服药后维生素B12水平降低到正常范围以下，但没有临床症状。这种维生素B12水平的下降可能是因为二甲双胍干扰了维生素B12-内因子复合物吸收维生素B12所致，但发生这种情况的患者罕见贫血，且在停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解。建议服用本品的患者每年接受一次血液学参数的检查（如血红蛋白/红细胞压积和红细胞指数），一旦出现任何明显的参数异常都应当仔细追查并给予相应的处理。虽然巨幼细胞性贫血很少出现在速释二甲双胍治疗中，但如果怀疑应该排除维生素B12缺乏。某些个体（维生素B或钙的摄入或吸收不足）似乎更容易发生维生素B12水平低于正常值，这类患者每2-3年常规检查一次血维生素B水平可能会有益。

3、低血糖：单独接受本品治疗的患者正常情况下不会产生低血糖，但当进食过少、大运动量后没有补充足够的热量、与其他降糖药物联合使用（例如磺脲类药物或胰岛素）、饮酒等情况下会出现低血糖。老年、衰弱或营养不良的患者，以及肾上腺和垂体功能低减、酒精中毒的患者更易发生低血糖。老年患者和服用β-肾上腺阻滞剂的患者的低血糖很难辨认。

孕妇及哺乳期妇女用药

对于计划怀孕或已经怀孕的患者，不推荐使用二甲双胍。但可以使用胰岛素来维持血糖水平，使其尽可能接近正常水平，从而降低胎儿畸形的风险。

儿童用药

儿童（17岁以下）使用本品的安全性和疗效尚未建立，暂不推荐使用。

老人用药

由于老年患者可能出现肾功能减退，应定期检查肾功能并根据肾功能进行调整二甲双胍的剂量。

药物相互作用

1、单剂联合使用二甲双胍和格列苯脲未发现二甲双胍的药代动力学参数改变。格列本脲药代动力学曲线的AUC减少、Cmax降低，但没有固定的趋势，临床意义不大。

2、二甲双胍与呋塞米（速尿）合用，二甲双胍的AUC和Cmax增加，但肾清除无变化。同时呋塞米的Cmax和AUC均下降，终末半衰期缩短，肾清除无改变。

3、经肾小管排泌的阳离子药物（例如氨氯吡咪、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素）理论上可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统，发生相互作用，可能会增加乳

药物过量

即使二甲双胍服药量达到85g都没有发生低血糖，但在这种情况下会发生乳酸酸中毒。在良好的血液动力学状况下二甲双胍可以以170mL/min的速度透析清除。因此怀疑二甲双胍过量的患者，血透可以清除蓄积的药物。

药理毒理

二甲双胍可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。

药代动力学

1、吸收和生物利用度：与速释二甲双胍片相比，二甲双胍缓释片在血浆中的药物释放速度更慢，药效延长。多剂量口服本品2000mg每日1次（晚饭后）与盐酸二甲双胍片1000mg每日2次（早、晚饭后），稳定状态下，本品达峰中位时间约6小时（范围3-10小时），药时曲线下面积（AUC0-24h）平均值（±标准差）为26811（±7055）ng·hr/mL，最高血药浓度（Cmax）平均值（±标准差）为2894（±797）ng/mL。本品2000mg每日一次（晚饭后）和盐酸二甲双胍片1000mg每日两次（早晚饭后），按AUC计算，两种制剂具生物等效。晚餐时服用本品500mg两片和1000mg一片的药效相当。分别服用本品1000mg、1500mg、2000mg和2500mg24小时后，二甲双胍浓度的增加具有剂量相关性。本品分别在晚饭后服用2000mg、早饭和晚饭后各服用1000mg、晚饭后服用2500mg，二甲双胍的药代动力学AUC与剂量呈线性相关性。本品与食物同服时，按照AUC计算的二甲双胍吸收增加约60%，Cmax增加约30%，与空腹相比Tmax延长（6.1小时vs4.0小时）。

2、药物分布：本品未进行药物分布研究。速释二甲双胍片研究显示，相比磺酰脲类药物90%的蛋白结合率，二甲双胍极少与血浆蛋白结合。二甲双胍可以分布在红细胞里，很可能是按照一定的时间函数分布。按照常规临床剂量和用法服用速释盐酸二甲双胍片以后，24-48小时达到稳态血药浓度且一般＜1μg/mL。速释二甲双胍片的对照临床试验表明，即使是服用最高剂量，二甲双胍最大血药浓度也不会超过5μg/mL。

3、代谢：本品未进行代谢研究。单剂量静脉内给药研究表明，二甲双胍以原形经尿液排泄，即不经过肝脏代谢（人体内没有检测到任何代谢物），也不通过胆汁排泄。

4、排泄：每日一次口服本品2500mg，24小时后40.9%的二甲双胍经尿液排泄，肾清除率为542±310mL/min，重复给药后血浆中几乎没有二甲双胍蓄积，大部分药物在24小时后经肾脏清除。本品半衰期t1/2为5.4小时。盐酸二甲双胍的肾脏清除率大约是肌酐清除率的3.5倍，这说明肾小管分泌是二甲双胍清除的主要途径。口服二甲双胍后，约90%的吸收药物在24小时内经肾脏途径清除，药物的血浆清除半衰期为6.2小时。血液中药物的清除半衰期约为17.6小时，提示红细胞集块可能是二甲双胍分布之处。

贮藏

密封，避光，在25℃以下干燥处保存。

包装

盒

有效期

24月

批准文号

国药准字H20060815

生产企业

青海省格拉丹东药业有限公司